研究分析

　　據(jù)趙嘉國介紹，其研究是基于隨機對照研究進行的薈萃分析。按照關鍵詞從數(shù)據(jù)庫等的文獻中搜索了近10年的薈萃分析，最終有33篇研究文章納入到了最終分析之中，其研究人數(shù)總計達5萬多人。

　　按照循證醫(yī)學證據(jù)等級金字塔(新九級)，高質量的、納入了隨機對照研究的系統(tǒng)評價和meta分析(薈萃分析，即對具備特定條件的、相同研究目的的諸多研究結果進行綜合的一類統(tǒng)計方法)的證據(jù)論證的強度是最強的、等級是最高的，是很多臨床決策和臨床指南的重要依據(jù)。

　　而專家意見在循證醫(yī)學分級中比較低，在循證醫(yī)學證據(jù)等級金字塔(新九級)中僅比動物實驗高一個等級，位居第七。

　　趙嘉國說，在循證醫(yī)學體系中，高質量meta分析的證據(jù)等級是最高的。他們的研究設計合理，通過了國際同行的評議，希望成為今后制定國內外指南甚至臨床決策的參考依據(jù)。

　　主要結論

　　趙嘉國等人的最終研究結果顯示：對50歲以上的社區(qū)人群而言，無論攝入劑量、患者的性別、骨折的歷史或飲食中的鈣的量，額外補充鈣和/或補充維生素D不能降低其骨折風險、不能保證能夠預防其骨折。

　　其研究將納入文獻進行區(qū)分，分別對單獨補鈣、單獨補維生素D和聯(lián)合補充(鈣和維生素D)與安慰劑/不治療相比較，發(fā)現(xiàn)：補鈣和/或維生素D不能降低女性人群的骨折風險;在有骨折史的人群中，補充鈣和維生素D不能降低其新發(fā)骨折風險;無論單獨補充大劑量鈣(每日攝入量≥1克)，還是聯(lián)合大劑量補充(同時滿足每日鈣額外攝入≥1克和維生素D額外攝入≥800IU)，均不能降低干預人群的骨折風險;干預人群中的維生素D額外攝入劑量(以每日800IU為界)和添加頻率(分1年1次高劑量攝入及其他頻率高劑量攝入)顯示，1年1次高劑量額外攝入維生素D會增加髖骨骨折風險。

　　研究設計的科學性及可信性

　　趙嘉國等人檢索相關系統(tǒng)評價和meta分析發(fā)現(xiàn)，僅近十年內國際上已發(fā)表的相關文獻就有20多篇。本以為這一研究做不成了，但細讀了這些發(fā)表在頂尖期刊上的高影響力的論文，他們發(fā)現(xiàn)，從循證醫(yī)學研究設計的角度而言，這些研究普遍存在一些方法學缺陷。

　　趙嘉國解釋說，做循證醫(yī)學研究，需要注意4大要素：人群、干預、對照和結果。從這4大因素進行分析，與既往研究相比，他們的研究設計有如下特點：

　　人群

　　趙嘉國等人論文的meta分析納入的研究對象是50歲以上的社區(qū)人群。這一是因為既往大多數(shù)文章是社區(qū)人群的證據(jù)較多;二是因為社區(qū)居住的中老年人群與住院或養(yǎng)老機構居住的中老年人群不同：雖然都是50歲以上的中老年人，但社區(qū)中老年人絕大部分都有較強的自理能力，他們接受陽光照射，飲食更豐富，戶外活動更多;而養(yǎng)老機構的中老年人往往需要照顧，相對運動少、飲食少、陽光暴露機會少，因此人群特點有差別。從既往文獻上看，住院或養(yǎng)老院的老年人補鈣/維生素D降低骨折風險的陽性研究更多見，提示鈣劑和維生素D對在養(yǎng)老機構居住的老年人群可能是有效的，但對在社區(qū)居住的老年人群卻可能是無效的，因此不能混為一談。既往的部分meta分析并沒有區(qū)分二者人群，而將二者人群相關的數(shù)據(jù)合并之后，會影響整體結果。研究結果顯示這是導致很多假陽性結果的重要原因之一，是從一開始的人群分組上就出現(xiàn)了致命的錯誤。因此，為了規(guī)避社區(qū)與住院/養(yǎng)老院群體的不同，去除人群的混雜因素，趙嘉國團隊將研究限定于社區(qū)人群。

　　干預

　　趙嘉國團隊分別分析了單獨補鈣、單獨補維生素D和聯(lián)合補充(鈣和維生素D)與安慰劑/不治療的結果比較。而以前的部分meta分析會將單獨補充和聯(lián)合補充組混雜在一起進行分析，干預組設計不合理，比如評價維生素D/鈣劑對骨折的影響，干預組既包含了單獨的維生素D/鈣劑也包含了維生素D和鈣劑聯(lián)合補充，影響結果的可信度。

　　對照組設計

　　評價維生素D或鈣劑對骨質疏松相關性骨折發(fā)生的影響，趙嘉國團隊納入的文獻對照組是安慰劑或不治療，相對于以前的部分meta分析對照組既包括了安慰劑又包括了鈣劑(這樣就看不出來鈣劑到底起沒起作用)，趙嘉國團隊對照組的對照措施不會對人群有治療性的影響。

　　結局指標設計

　　骨折不同的部位將引起后果也不盡相同，比如髖部骨折發(fā)生后一年內死亡率可達20%至30%。趙嘉國團隊的分析結局指標并非籠統(tǒng)的骨折，而細分為髖部骨折、椎體骨折、非椎體骨折和全部骨折事件。而很多既往研究并未對具體的骨折部位情況進行詳細區(qū)分，只報道了總體骨折。

　　另外，有些既往研究納入標準設計不合理、重要數(shù)據(jù)沒有合理處理等。比如有的研究只納入樣本量在1000人以上的，但其實小樣本量的研究也不能輕易排除在外。

　　趙嘉國表示，高質量的系統(tǒng)評價需要長期知識儲備和扎實的基礎。20多年前鈣劑被廣泛推薦并寫進指南，就是因為當時有一兩篇認為鈣劑能降低骨折風險的文章發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上，而該期刊地位又很重要，因此被很多指南引用，所以推薦服用鈣劑預防。這次其團隊研究發(fā)現(xiàn)既往的薈萃分析有些有顯著錯誤，所以它們的結果有待商榷。

　　趙嘉國和曾憲鐵帶領的科研團隊對課題進行了嚴格而合理的設計，剔除了影響結局的混雜因素，總結分析了5萬余人的大數(shù)據(jù)，本項研究設計只納入居住在社區(qū)的50歲以上人群，干預組設計為鈣劑對照安慰劑或不治療、維生素D對照安慰劑或不治療、鈣劑聯(lián)合維生素D對照安慰劑或不治療，規(guī)避了上述硬傷，并納入了最近發(fā)表的隨機對照試驗──隨機對照是目前臨床研究的金標準，結果與以往研究的結論完全相反，發(fā)現(xiàn)：無論是補充鈣劑、維生素D還是鈣劑/維生素D聯(lián)合補充均不能降低50歲以上居住在社區(qū)的中老年人骨折的發(fā)生率，甚至大劑量補充維生素D還增加了骨折發(fā)生的風險。因此不建議這些人群常規(guī)補充額外的鈣劑/維生素D。

　　其論文先后向臨床醫(yī)學四大醫(yī)學期刊投稿，最終于美國東部時間2017年12月26日11時(北京時間2017年12月27日0時)，被JAMA以原創(chuàng)性論著和網(wǎng)站主頁封面論文的形式發(fā)表，同時JAMA新聞關系部通過美國廣播公司、路透社、紐約時報、華盛頓郵報、英國獨立報等多家國際主流新聞媒體向全球發(fā)布該項研究成果。因該論文是證據(jù)等級最高的循證醫(yī)學證據(jù)，這項研究將在全球范圍內的疾病預防控制、公共衛(wèi)生、骨科、內分泌等領域具有里程碑式的重大意義。該論文結束了天津市在國際四大著名醫(yī)學期刊上發(fā)表論著零的歷史，同時也是我國骨科界第一篇發(fā)表在JAMA的論著。天津醫(yī)院是該論文唯一通訊和第一作者單位。

　　同行觀點

　　切莫輕信廣告神效

　　天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院營養(yǎng)科主任李艷玲：

　　最近一次全國城鄉(xiāng)居民膳食營養(yǎng)調查在2002年，結果顯示：中國人平均每人每天僅攝入鈣391毫克。而中國營養(yǎng)學會關于鈣的參考攝入量為：兒童800至1200毫克，成年人800毫克，老年人1000毫克，孕產(chǎn)婦1200至1500毫克。調查研究說明中國城鄉(xiāng)居民缺鈣問題確實相當普遍而且嚴重。鈣對骨骼健康、心血管、神經(jīng)、內分泌、肌肉系統(tǒng)和凝血等都具有重要作用。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計分析表明人類約135種基礎疾病，其中106種疾病與缺鈣有關。

　　調查結果使很多人意識到補鈣的緊迫性，反映到市場上就是催生了鈣爾奇D、巨能鈣、牦牛壯骨粉等一大批產(chǎn)品，鋪天蓋地的補鈣廣告讓不少消費者以為只要天天補鈣就能預防、治療骨質疏松癥，補鈣市場成了一個年銷售額幾十億元的大市場。

　　雖然大多數(shù)消費者對補鈣類產(chǎn)品的電視廣告內容表示出不同程度的不信任，但是“寧可信其有(缺鈣)，不可信其無(不缺鈣)”的心理仍驅使不少消費者購買補鈣保健品。絕大多數(shù)消費者表示，斷定自己骨質疏松的唯一標準就是那句經(jīng)典的廣告語：“腰酸、背疼、腿抽筋”。

　　李艷玲說，事實上，維生素D和鈣的攝入的確能使骨質疏松得到改善，但這只能作為一種基礎治療，患者還需要進行其他藥物治療，否則即使天天吃鈣片也難防骨質疏松。而且，中國營養(yǎng)學會制定每天鈣的最高攝入量接近或超過2000毫克時，即可出現(xiàn)不良影響。鈣攝入量過高時，易導致腎結石，還會影響鐵、鋅、鎂、磷等其他元素的吸收利用。

　　李艷玲建議，補鈣應在明確診斷的基礎上有針對性的進行。補鈣前不妨先做個全身骨密度檢測，對自己的骨骼進行評估，骨密度檢測最好應用雙能X線骨密度儀測定腰椎、髖部骨密度。若檢查發(fā)現(xiàn)自己是骨質疏松癥患者，再遵醫(yī)囑適當補充鈣劑。

　　除了通過藥劑補鈣外，調整飲食結構、增加一日三餐中鈣的攝入，是最有效、最簡便、最經(jīng)濟的方法。含鈣豐富的食物第一類是牛奶及牛奶制品，每天1瓶牛奶，可滿足機體所需1/4的量。第二類是豆及豆制品，每100克黃豆中含有367毫克鈣，100克豆腐中含有277毫克鈣。第三類是水產(chǎn)類食品，其中以蝦皮(帶殼的小蝦)含鈣量最高，每100克蝦皮含鈣量達2000毫克。第四類是海洋植物和菌類食品，每100克海帶含有1177毫克鈣，每100克紫菜含343毫克鈣，每100克黑木耳含357毫克鈣。此外，雜糧中也有許多含鈣量高的食物，如每100克黑芝麻含鈣800多毫克，每100克扁豆含鈣達1167毫克。因此，對于中老年人來說，千萬別輕信補鈣廣告，調整飲食結構、學會科學補鈣最重要。

　　骨頭湯補鈣是誤區(qū)

　　武警后勤學院附屬醫(yī)院骨科中心副主任孫明林：

　　提起補鈣，許多人會想到骨頭湯，認為骨質疏松或骨折患者，多喝骨頭湯可以補鈣甚至促進骨折愈合。其實不然！

　　孫明林說，骨頭湯的食材主要是豬骨或牛骨，其主要成分包括有機物和無機物，無機物中占比例最多的是鈣，但這種骨骼里面的鈣處于結晶狀態(tài)，一般的烹飪方法是不可能使這些結晶鈣轉變?yōu)橛坞x狀態(tài)的，因此不論熬或煮多長時間，湯里面的鈣質依然微乎其微，只有部分膠原類物質，所以骨頭湯并不能補鈣。同時，骨頭湯里有大量從骨髓中游離出來的油性物質，多喝后往往會抑制食欲，反而吃不下其他食物，嚴重影響營養(yǎng)物質的均衡攝入。因此，骨質疏松或骨折患者長期喝骨頭湯，除了能長胖之外，根本起不到預期的補鈣效果。

　　各種鈣片，不論是藥品還是保健品，由于其有效成分含量不足或被人體吸收利用率偏低等因素，補鈣效果并不理想。

　　豆類、各種堅果和綠葉蔬菜是補鈣佳品。如黃豆、木耳、海帶、芹菜、油菜、紫菜、蘑菇、南瓜子和核桃仁等，尤其是以黃豆為原料的食品(豆?jié){、豆腐等)。動物性食品首推牛奶或奶制品(煉乳、乳酪)。其次是魚蝦貝類等海產(chǎn)品，如海蜇、河蟹、青蝦等。這些食品不僅含鈣高，而且易于吸收，其補鈣效果往往優(yōu)于各種鈣片，所以補鈣的最佳途徑還是要通過食物補充。此外，要想補鈣效果好，還要攝入富含維生素D的食物，如魚類、動物肝臟、蛋黃等。同時，適當多曬太陽、多運動對補鈣也十分重要。

　　公眾應如何看待

　　該研究成果提醒公眾包括臨床醫(yī)生在為健康人提供鈣和維生素D補充劑之前仔細思考。

　　趙嘉國認為，人體的骨骼保護需要健康飲食，避免過度飲酒和負重工作，不吸煙。適當多做戶外活動、多曬太陽、從飲食上補充鈣等方式對于普通人群預防骨質疏松非常重要。通常對于50歲以上的健康社區(qū)人員，人們攝取鈣的主要來源應該是牛奶、蔬菜、水果和豆制品等食物。維生素D可以在某些食物中獲得或在日常暴露于陽光下的皮膚中合成。

　　對于已經(jīng)診斷原發(fā)性或繼發(fā)性骨質疏松的患者、有其他代謝性骨病或使用骨保護藥物的人群，需要進行合理治療，包括藥物治療，如足夠的鈣和/或維生素D攝入以維持其體內正常水平，在此基礎上聯(lián)合抗骨質疏松藥物干預，以保證其他骨折防治藥物的治療效果，但這須在正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)生指導下進行。

　　以往研究結論

　　隨著全球范圍內人口老齡化的日趨嚴重，骨質疏松和相關脆性骨折是國際上一項重大的公共衛(wèi)生問題。骨質疏松相關的脆性骨折危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。骨質疏松相關骨折和心肌梗塞、中風被視為同等重要的醫(yī)學問題。在年齡大于50的中老年人群中，大約50%的女性和20%的男性，將在他們今后的一生中發(fā)生骨質疏松相關的脆性骨折。在這些骨折中，髖部骨折最為嚴重，即便是醫(yī)療發(fā)達的美國20%至30%的髖部骨折患者將會在骨折后的一年內死亡。存活者的自理能力大大降低，很多老年人仍然需要長期醫(yī)療和護理，給家庭和社會帶來沉重的負擔。

　　趙嘉國說，他兩年前在天津醫(yī)院創(chuàng)傷科做總住院工作時，身為臨床醫(yī)生的親身經(jīng)歷發(fā)現(xiàn)，骨質疏松相關性骨折給患者家庭、社會帶來照料、經(jīng)濟等方面的沉重負擔。既然中老年骨質疏松相關性骨折患者這么多，那么應如何去預防？

　　思考這一問題時，他很自然就想到了鈣劑和維生素D。補鈣和維生素D是否降低骨折風險其實是一個比較老的話題，既往多項研究顯示鈣劑/維生素D補充能夠降低老年人骨質疏松骨折的發(fā)生，因此這些結論被廣泛引用并被寫入指南。鈣劑/維生素D補充一直被認為是骨質疏松的預防和治療的基礎干預措施。國內外骨質疏松相關的多個學會的各種指南建議絕經(jīng)后女性和老年男性補充鈣劑/維生素D，補充的目的是增加骨密度，降低骨質疏松骨折的發(fā)生。由于這些指南被廣泛宣傳，全世界范圍內的中老年人群中補充額外的鈣劑/維生素D非常普遍。在美國和法國等一些發(fā)達國家將近一半的中老年人額外補充鈣劑/維生素D，英國國家醫(yī)療服務體系每年支付大量醫(yī)療費用于中老年人提供維生素D補充。